六、治疗
PV治疗分为初始和维持治疗阶段，治疗前和治疗期间应进行详细检查（表1），尽早明确诊断，并认识到初始治疗的重要性。治疗流程图详见图1。
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图1
寻常型天疱疮治疗流程图 PDAI：天疱疮疾病面积指数
维持治疗（病情控制2周，开始减量）：90 ~ 60 mg/d，每2周减原剂量的10%；60 ~ 40 mg/d，每2周减5 mg；40 ~ 20 mg/d，每月减5 mg；20 mg/d，每3个月减2.5 mg。减至0.2 mg·kg-1·d-1或10 mg/d，长期维持，部分患者经全面评估，可酌情减至更低剂量糖皮质激素和免疫抑制剂合用时，首先降低糖皮质激素的剂量，后期根据免疫抑制剂的类型、不良反应轻重以及患者的血清抗体指标等酌情减量或停用免疫抑制剂
图1
寻常型天疱疮治疗流程图 PDAI：天疱疮疾病面积指数
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表1
寻常型天疱疮治疗前和治疗后推荐检查项目
表1
寻常型天疱疮治疗前和治疗后推荐检查项目
治疗前建议
治疗期间建议
•PDAI等评估病情严重程度
•PDAI等评估病情严重程度
•体重、血压等
•定期监测体重、血压等
•血尿粪常规、粪潜血、肝肾功能、电解质、血脂、血细胞沉降率、C反应蛋白、血糖、免疫球蛋白以及HBV、HCV、HIV、梅毒、结核等
•定期检查糖皮质激素相关精神和神经系统症状
•淋巴细胞亚群（CD4、CD8、CD4/CD8等）
•定期检测血尿粪常规、粪潜血、肝肾功能、电解质、血脂、血细胞沉降率、C反应蛋白、血糖、糖化血红蛋白等
•评估潜在肿瘤和/或感染：腹部超声、胸部X片，必要时CT/MRI检查
•必要时，每半年检测1次骨密度
•评估骨质疏松及股骨头坏死：骨密度、髋关节X片
•必要时完善胸部、髋关节X线摄片
•评估食管、咽喉部有无糜烂溃疡，有无胃及十二指肠溃疡，必要时内镜/钡餐监测
•开始治疗后每月检测抗Dsg抗体，病情稳定后每3个月至半年检测1次，或行间接免疫荧光检测
•评估青光眼或白内障：眼科检查
•开始治疗到早期维持治疗（泼尼松0.4 mg·kg-1·d-1，或20 mg/d）建议定期检测β-D葡聚糖和巨细胞病毒抗体及载量
•若考虑使用硫唑嘌呤，建议检测硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)的活性
•皮肤溃疡、糜烂部位行微生物培养
•若考虑使用IVIG，建议治疗前排除IgA缺乏症
•应用利妥昔单抗且初筛HBsAg阳性和/或抗-HBc阳性的患者，需定期检测肝炎标志物和/或HBV-DNA
•对于有生育能力的妇女，建议完善β人绒毛膜促性腺激素等检查评估是否怀孕
•根据发生的具体不适反应，进行相关的检查
注：PDAI，天疱疮疾病面积指数；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；IVIG，静脉滴注免疫球蛋白；Dsg，桥粒芯糖蛋白
（一）糖皮质激素：证据水平，高；推荐级别，A。1950年代早期引入糖皮质激素治疗后，天疱疮的1年死亡率从75%下降至30%以下[11]。系统应用糖皮质激素是PV的一线治疗药物。
1．初始治疗（初始糖皮质激素剂量）：轻度患者（PDAI 0 ~ 8）0.5 mg·kg-1·d-1，中度患者（PDAI 9 ~ 24）1.0 mg·kg-1·d-1。如果1周内没有控制病情，糖皮质激素剂量均升至1.5 mg·kg-1·d-1；重度患者（PDAI ≥ 25）1.5 mg·kg-1·d-1。除冲击治疗外不再增加糖皮质激素剂量，并同时应用免疫抑制剂。对于糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗的患者，建议中度患者泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1，重度患者1.0 mg·kg-1·d-1。
2．巩固和维持治疗（糖皮质激素减量）：病情控制开始减量，糖皮质激素减量方法国内外差别较大。建议泼尼松60 ~ 90 mg/d时，每2周减10%；40 ~ 60 mg/d时，每2周减5 mg；20 ~ 40 mg/d时，每月减5 mg；达20 mg/d时，每3个月减2.5 mg，减至0.2 mg·kg-1·d-1或10 mg/d可长期维持，部分患者可用更低剂量维持。另外，糖皮质激素减量过程中，需根据患者的个体情况酌情延长或缩短糖皮质激素减量时间。定期查抗Dsg抗体水平，如果抗体升高或保持不变，减量速度减慢。多数患者需接受3年或者更长时间的治疗[12,13]。
也可以采用每年递减上一年度50%糖皮质激素剂量的方法[14]。该研究显示，采用40 mg/d、45 ~ 60 mg/d、65 ~ 80 mg/d和超过80 mg/d控制病情后，初始糖皮质激素减量平均时间分别为78、49、32和29 d。3年、5年和6年内病情完全缓解率分别为79.51%、98.36%和100%，基本符合每年递减50%的糖皮质激素剂量。
3．在应用上述推荐剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗失败的患者，可考虑甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙500或1 000 mg静脉滴注，连用3 d，然后恢复到冲击前的糖皮质激素治疗剂量[4]。如果效果不佳，2 ~ 3周后可重复冲击1次，一般2个周期后皮损基本消退。冲击治疗期间，免疫抑制剂不需停药。部分患者冲击治疗好转后会复发，再次冲击仍然有效。
（二）免疫抑制剂：建议对中重度患者早期应用免疫抑制剂（因为免疫抑制剂起效大约需要1 ~ 2个月），特别是存在糖尿病、高血压、骨质疏松等的患者，更需与糖皮质激素早期联合。联合应用免疫抑制剂可缩短糖皮质激素开始减量的时间，减少糖皮质激素用量，且可以在糖皮质激素减量过程中防止疾病复发。应用免疫抑制剂的不良反应包括增加肿瘤、感染、造血功能障碍、肝肾损害、泌尿生殖道并发症等风险。
1．吗替麦考酚酯：
证据水平，高；推荐级别，B。体重为75 kg以下的患者，推荐剂量为2 g/d，体重较大者可用3 g/d。为了减轻消化道不良反应，可采用初始剂量500 mg/d，每周增加500 mg/d的方法直至2 g/d为止[10]，多与糖皮质激素联合使用[15]。吗替麦考酚酯比硫唑嘌呤副作用少，耐受性更好[5]。但有活动性胃肠道溃疡患者禁用，特别注意治疗过程中继发肺部感染。
2．甲氨蝶呤：
证据水平，中；推荐级别，B。目前尚缺乏甲氨蝶呤治疗PV的对照研究。使用方法：10 ~ 20 mg/周口服，或静脉滴注，次日口服叶酸5 ~ 15 mg。常见不良反应为消化道反应、全血细胞减少、肝功能损伤、肝纤维化等，补充叶酸可以减轻或者预防这些不良反应[16]。无论有无肝病危险因素，甲氨蝶呤累积剂量达1.5 g时，应注意监测Ⅲ型前胶原蛋白氨基末端肽，及时发现早期的肝纤维化。
3．硫唑嘌呤：
证据水平，高；推荐级别，C1。应用前应检查巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，在酶活性较低的患者应使用低剂量（0.5 ~ 1.5 mg·kg-1·d-1），在无酶活性的患者禁用，在酶活性正常的患者，也应从最小剂量50 mg/d开始，以免引起严重的骨髓抑制。建议每周检测血常规，正常者可每周增加50 mg，最大使用剂量3 mg·kg-1·d-1。起效时间6周。骨髓抑制最常在使用4 ~ 10周后突然出现。若发生了不良反应，则应立即停药。考虑到目前国内多数医院不能开展TPMT检测，不推荐将硫唑嘌呤作为首选免疫抑制剂。对于开展TPMT监测的患者，需要关注NUDT15变异[17]。
4．环磷酰胺：
证据水平，中；推荐级别，C1。可每日口服给药，也可冲击式给药。2 mg·kg-1·d-1口服可作为吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤的替代治疗方案。冲击式治疗500 mg静脉滴注1次，1周后根据临床状况确定剂量和频率。由于环磷酰胺与出血性膀胱炎、癌症和不育的风险相关，环磷酰胺治疗3 ~ 6个月后，或累积剂量达到12 g时应停药，并转换为其他维持治疗。鉴于环磷酰胺的毒性问题，建议早晨顿服并大量饮水减少膀胱毒性，最好仅限用于难治性或重度PV患者。
5．环孢素：
证据水平，中；推荐级别，C1。常用剂量3 ~ 5 mg·kg-1·d-1，最常见的不良反应为肾毒性和高血压，尤其见于长期和大剂量使用者。由于环孢素受食物和药物影响较大，且有效浓度和中毒浓度非常接近，若剂量大时，建议有条件的单位在治疗期间监测血药浓度。
（三）生物制剂利妥昔单抗：证据水平，高；推荐级别，B。利妥昔单抗是人-鼠嵌合型单克隆抗体，靶向作用于B淋巴细胞特异性抗原CD20。利妥昔单抗通常作为系统糖皮质激素联合药物，也可和静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）或免疫吸附联合用药。英国皮肤科医师协会[4]和国际专家组提出的天疱疮诊疗建议[9]均将利妥昔单抗作为初始中重度天疱疮患者的一线治疗选择。一项研究[18]短期泼尼松（3~6个月）联合利妥昔单抗治疗和泼尼松单药治疗中重度PV的方案中，联合治疗组90%的患者在治疗2年时达到停止治疗的完全缓解；泼尼松单药组对应数据为28%，此方案由于糖皮质激素减停时间较短，仅供临床参考。
利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗的方案分为两种：①静脉滴注2次，每次1 000 mg，间隔2周；②静脉滴注4次，每次375 mg/m2，间隔1周。两种方案疗效相似，但第1种方案是首选方案[4]。维持治疗阶段可在第12个月静脉滴注利妥昔单抗500 mg，后续每6个月给药1次或根据临床评估决定用药时间。如疾病复发，予以静脉滴注利妥昔单抗1 000 mg，并根据临床评估调整糖皮质激素和/或免疫抑制剂剂量。后续利妥昔单抗输注时间一般不早于前次治疗后16周。
利妥昔单抗常见的急性不良反应为输注反应和过敏反应，长期不良反应主要为感染。应用中需监测外周血中B淋巴细胞水平。利妥昔单抗有乙型肝炎病毒（HBV）再激活风险，若患者携带HBV，需要在治疗前和治疗期间与感染科医师共同制定肝炎标志物监测及HBV治疗方案。
（四）IVIG：证据水平，高；推荐级别，B。IVIG多用于常规治疗无效的顽固性疾病或出现糖皮质激素或免疫抑制剂禁忌证的中重度PV患者，特别是当患者存在感染风险时，应考虑使用IVIG[5]。常规剂量400 mg·kg-1·d-1，连用3 ~ 5 d。病情如未缓解，可每月使用1次，直至病情控制。多与糖皮质激素及免疫抑制剂联合应用，与利妥昔单抗合用效果更佳[19]。在合并偏头痛的PV患者中，应用要谨慎，此类患者可发生无菌性脑膜炎。此外，IgA缺乏的患者禁用，易出现严重的过敏反应。
（五）血浆置换：证据水平，中；推荐级别，C2。血浆置换是通过将患者外周血血浆和血细胞分离，选择性地去除血浆中的致病抗体，回输新鲜冰冻血浆或人白蛋白等胶体物质进行补充，从而达到治疗目的。通常7 ~ 10 d内进行2 ~ 3次，每次置换1 ~ 1.5倍血浆容积，可去除体内90%的致病抗体。
（六）免疫吸附：证据水平，中；推荐级别，C2。对常规疗法无法改善的顽固性PV病例，可以考虑采用免疫吸附法。免疫吸附法采用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗体，临床应用最广的免疫吸附柱为葡萄球菌蛋白A（简称蛋白A）。葡萄球菌细胞壁上的单链多肽结构蛋白A氨基末端的Fc结合区与自身抗体（主要是IgG型）及循环免疫复合物的Fc段特异性结合，从而将致病的自身抗体清除。免疫吸附可与利妥昔单抗以及免疫抑制剂联合使用，降低循环致病性抗体水平[20]。禁忌证包括严重的全身感染、严重的心血管疾病、对免疫吸附柱成分有超敏反应、需要血管紧张素转换酶抑制剂治疗和广泛性出血性倾向者[10]。
不论血浆置换还是免疫吸附，只是清除血浆中致病抗体，需与糖皮质激素和/或免疫抑制剂和/或生物制剂联合应用，以抑制抗体的产生，预防疾病反弹。
（七）干细胞移植：证据水平，中；推荐级别，C2。对于上述方法疗效不佳，或出现难以耐受的不良反应，或1年内多次反复加重而预后不佳的患者，干细胞移植可能使部分患者获得良好疗效，甚至长期临床缓解[21,22,23]。